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為規(guī)范和指導(dǎo)普通口服固體制劑溶出度研究和化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件），現(xiàn)予以發(fā)布。

附件1

普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則適用于普通口服固體制劑，包括以下內(nèi)容：（1）溶出度試驗(yàn)的一般要求；（2）根據(jù)生物藥劑學(xué)特性建立溶出度標(biāo)準(zhǔn)的方法；（3）溶出曲線比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；（4）體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)豁免（即采用體外溶出度試驗(yàn)代替體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)）的一般考慮。

本指導(dǎo)原則還針對藥品的處方工藝在批準(zhǔn)后發(fā)生變更時(shí)，如何通過溶出度試驗(yàn)確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性提出了建議。附錄對溶出度試驗(yàn)的方法學(xué)、儀器和操作條件進(jìn)行了概述。

二、背景

固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出和溶解對吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗(yàn)有可能預(yù)測其體內(nèi)行為?；谏鲜隹紤]，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗(yàn)方法，有下列作用：

1.評價(jià)藥品批間質(zhì)量的一致性；

2.指導(dǎo)新制劑的研發(fā)；

3.在藥品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所變更和生產(chǎn)工藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性。

在藥品批準(zhǔn)過程中確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動(dòng)力學(xué)特性等因素，以保證藥品批間質(zhì)量的一致性、變更以及工藝放大前后藥品質(zhì)量的一致性。

對于新藥申請，應(yīng)提供關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和/或生物利用度試驗(yàn)用樣品以及其他人體試驗(yàn)用樣品的體外溶出度數(shù)據(jù)。對于仿制藥申請，應(yīng)在溶出曲線研究的基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。無論是新藥還是仿制藥申請，均應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)用樣品、生物利用度和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出度結(jié)果，制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。

三、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)

根據(jù)藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）（Amidon 1995）：

1類：高溶解性–高滲透性藥物

2類：低溶解性–高滲透性藥物

3類：高溶解性–低滲透性藥物

4類：低溶解性–低滲透性藥物

上述分類原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也可用于預(yù)測能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性（IVIVC）。在37±1℃下，測定最高劑量單位的藥物在250mL pH值介于1.0和8.0之間的溶出介質(zhì)中的濃度，當(dāng)藥物的最高劑量除以以上介質(zhì)中的藥物濃度小于或等于250mL時(shí)，可認(rèn)為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定且吸收程度高于85%或有證據(jù)表明其良好滲透性的藥物，可認(rèn)為是高滲透性藥物。

在禁食狀態(tài)下，胃內(nèi)滯留（排空）T50%時(shí)間為15～20分鐘。對于高溶解性-高滲透性（1類）及某些情況下的高溶解性-低滲透性（3類）藥物制劑，以0.1mol/L HCl為介質(zhì)，在適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼?yàn)條件下，15 分鐘的溶出度大于85%時(shí)，可認(rèn)為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時(shí)間慢，建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線。

對于低溶解性-高滲透性藥物（2類），溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內(nèi)外相關(guān)性。對于此類制劑，建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線。

對于高溶解性-低滲透性藥物（3類），滲透是藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內(nèi)外相關(guān)性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率之比。

對于低溶解性-低滲透性藥物（4類），制備口服制劑比較困難。

四、溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立

建立體外溶出度標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問題。對于新藥申請，應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)樣品、關(guān)鍵生物利用度試驗(yàn)和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及藥品研發(fā)過程中的經(jīng)驗(yàn)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。

對于仿制藥申請，應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。一般仿制藥的溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。建立了藥品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。

普通口服固體制劑可采用下列兩種溶出度控制方法：

1.單點(diǎn)檢測

可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。

2. 兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測

（1）可反映制劑的溶出特征。

（2）作為某些類型藥物制劑的常規(guī)質(zhì)量控制檢驗(yàn)（如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑）。

采用兩點(diǎn)或多點(diǎn)溶出度檢測法，能更好地反映制劑的特點(diǎn)，有助于質(zhì)量控制。

（一）新化合物制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立

考察藥物制劑的溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa，同時(shí)，測定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數(shù)可能有助于溶出方法的選擇和建立。應(yīng)采用關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和/或生物利用度試驗(yàn)用樣品的溶出度數(shù)據(jù)作為制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。如果擬上市樣品與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中所用樣品處方存在顯著差異，應(yīng)比較兩種處方的溶出曲線并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

應(yīng)在適當(dāng)、溫和的試驗(yàn)條件下進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，比如籃法50～100 轉(zhuǎn)/分鐘或槳法50～75轉(zhuǎn)/分鐘，取樣間隔15分鐘，獲得藥品的溶出曲線，并在此基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。對于快速溶出的藥物制劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔期取樣，以繪制獲得完整的溶出曲線。對于高溶解性（BCS 1類和3類）和快速溶出的藥物制劑，大多數(shù)情況下，標(biāo)準(zhǔn)中采用單點(diǎn)控制即可，取樣時(shí)間點(diǎn)一般為30～60分鐘，溶出限度通常應(yīng)為不少于70％～85％。對于溶出較慢或水溶性差的藥物（BCS 2類），根據(jù)療效和/或副作用的特點(diǎn)，可采用兩點(diǎn)檢測法進(jìn)行藥品的溶出控制，第一點(diǎn)在15分鐘，規(guī)定一個(gè)溶出度范圍，第二個(gè)取樣點(diǎn)（30、45或60分鐘）時(shí)的溶出量應(yīng)不低于85%。藥品在整個(gè)有效期內(nèi)均應(yīng)符合制定的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果制劑的溶出特性在儲(chǔ)存或運(yùn)輸過程中發(fā)生改變，應(yīng)根據(jù)該樣品與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（或生物等效試驗(yàn)）用樣品的生物等效性結(jié)果，決定是否變更溶出度標(biāo)準(zhǔn)。為了保證放大生產(chǎn)產(chǎn)品以及上市后發(fā)生變更的產(chǎn)品持續(xù)的批間生物等效性，其溶出曲線應(yīng)與獲得審批的生物等效批次或關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次的溶出曲線一致。

（二）仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立

根據(jù)參比制劑是否有公開的溶出度試驗(yàn)方法，可考慮以下三

種仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)建立方法：

1.中國藥典或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載溶出度試驗(yàn)方法的品種

建議采用中國藥典或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的方法。應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗(yàn)條件下的溶出度試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方制劑的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未對所有成分進(jìn)行溶出度測定時(shí)，應(yīng)對所有成分進(jìn)行溶出研究并確定在標(biāo)準(zhǔn)中是否對所有成分進(jìn)行溶出度檢查。

2.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載溶出度試驗(yàn)方法但可獲得參考方法的品種

建議采用國外藥典或參比制劑的溶出度測定方法，應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗(yàn)條件下的溶出度試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。

3.缺乏可參考的溶出度試驗(yàn)方法的品種

建議在不同溶出度試驗(yàn)條件下，進(jìn)行受試制劑和參比制劑溶出曲線的比較研究。試驗(yàn)條件可包括不同的溶出介質(zhì)（pH值1.0～6.8）、加入或不加表面活性劑、不同的溶出裝置和不同的轉(zhuǎn)速。應(yīng)根據(jù)生物等效性結(jié)果和其他數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。

（三）特例-兩點(diǎn)溶出試驗(yàn)

對于水溶性較差的藥物（如卡馬西平），為保證藥品的體內(nèi)行為，

建議采用兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度試驗(yàn)或溶出曲線法進(jìn)行質(zhì)量控制。

（四）繪圖或效應(yīng)面法

繪圖法是確定關(guān)鍵生產(chǎn)變量（CMV）與體外溶出曲線及體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)效應(yīng)面之間相關(guān)性關(guān)系的過程。關(guān)鍵生產(chǎn)變量包括可顯著影響制劑體外溶出度的制劑處方組成、工藝、設(shè)備、原材料和方法的改變（Skelly 1990, Shah 1992）。該方法的目的是制定科學(xué)、合理的溶出度標(biāo)準(zhǔn)，保證符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品具有生物等效性。已有幾種試驗(yàn)設(shè)計(jì)可用于研究CMV對藥品性能的影響。其中一種方法如下:

1.采用不同的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)制備兩個(gè)或更多的樣品制劑，并研究其體外溶出特征；

2.采用一定受試者（比如n≥12），對具有最快和最慢溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品進(jìn)行體內(nèi)對比試驗(yàn)；

3.測定這些受試樣品的生物利用度及體內(nèi)外關(guān)系。具有極端溶出度特征的樣品亦稱為邊緣產(chǎn)品。如果發(fā)現(xiàn)具有極端溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品具有生物等效性，則將來生產(chǎn)的溶出特征符合規(guī)定的產(chǎn)品可保持生物等效。通過此項(xiàng)研究，可以為溶出度限度的合理設(shè)定提供依據(jù)。

采用繪圖方法確定的藥品溶出度標(biāo)準(zhǔn)可更好地確保穩(wěn)定的藥品質(zhì)量和性能。根據(jù)研究的樣品數(shù)，繪圖研究可提供體內(nèi)外相關(guān)性信息和/或體內(nèi)數(shù)據(jù)與體外數(shù)據(jù)間的關(guān)系。

（五）體內(nèi)-體外相關(guān)性

對于高溶解性（BCS 1類和3類）藥物，采用常規(guī)輔料和生產(chǎn)技術(shù)制備的普通口服固體制劑，建立體內(nèi)外相關(guān)性較為困難。對于水溶性差（如BCS 2類）的藥物，有可能建立體內(nèi)外相關(guān)性。

對于一種藥物制劑，如果能夠建立其體內(nèi)體外相關(guān)性，則采用溶出度試驗(yàn)來預(yù)測藥物制劑體內(nèi)行為的質(zhì)控意義就會(huì)顯著提高，通過體外溶出度測定就可區(qū)分合格和不合格的產(chǎn)品。溶出度合格的產(chǎn)品應(yīng)是體內(nèi)生物等效的產(chǎn)品，而不合格的產(chǎn)品則不具有生物等效性。為建立藥品的體內(nèi)體外相關(guān)性，應(yīng)該至少得到三批具有不同體內(nèi)或體外溶出行為的樣品數(shù)據(jù)。如果這些樣品的體內(nèi)行為不同，可以通過調(diào)整體外溶出度試驗(yàn)的條件，使體外的數(shù)據(jù)能夠反映體內(nèi)行為的變化，從而建立體外-體內(nèi)相關(guān)性。如果這些批次的體內(nèi)行為沒有差異，但體外溶出特性有差別，則可能需要通過調(diào)整溶出度試驗(yàn)條件使其體外測定結(jié)果相同。大多情況下，體外溶出度試驗(yàn)比體內(nèi)試驗(yàn)具有更高的靈敏性和更強(qiáng)的區(qū)分能力。因此，從質(zhì)量保證的角度，建議采用較靈敏的體外溶出度試驗(yàn)方法，這樣可以在藥品的體內(nèi)行為受到影響之前及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量的變動(dòng)。

（六）溶出度標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證和確認(rèn)

一種體外檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，可能需要通過體內(nèi)研究來確認(rèn)。在此情況下，應(yīng)選用處方相同但關(guān)鍵工藝參數(shù)不同的樣品開展研究。制備兩批體外溶出行為不同的樣品（繪圖法），進(jìn)行體內(nèi)測試。如果兩批樣品顯示了不同的體內(nèi)行為，則可認(rèn)為該體外溶出度試驗(yàn)方法得到了驗(yàn)證。但如果兩批樣品的體內(nèi)行為沒有

差異，則可認(rèn)為在繪圖法中得到的溶出度數(shù)據(jù)作為溶出限度的

合理性得到確認(rèn)?？傊?，需要對溶出度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證或者確認(rèn)。

五、溶出曲線的比較

藥品上市后發(fā)生較小變更時(shí)，采用單點(diǎn)溶出度試驗(yàn)可能就足以確認(rèn)其是否未改變藥品的質(zhì)量和性能。發(fā)生較大變更時(shí)，則推薦對變更前后產(chǎn)品在相同的溶出條件下進(jìn)行溶出曲線比較。在整體溶出曲線相似以及每一采樣時(shí)間點(diǎn)溶出度相似時(shí)，可認(rèn)為兩者溶出行為相似?？刹捎梅悄Ｐ鸵蕾嚪ɑ蚰Ｐ鸵蕾嚪椒ㄟM(jìn)行溶出曲線的比較。

（一）非模型依賴法

1. 非模型依賴的相似因子法

采用差異因子（f1）或相似因子（f2）來比較溶出曲線是一種簡單的非模型依賴方法。差異因子（f1）法是計(jì)算兩條溶出曲線在每一時(shí)間點(diǎn)的差異（%），是衡量兩條曲線相對偏差的參數(shù)，計(jì)算公式如下：

其中n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時(shí)刻的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（變更后樣品）在t時(shí)刻的溶出度值。

相似因子（f2）是衡量兩條溶出曲線相似度的參數(shù)，計(jì)算公式如下：

其中n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時(shí)刻的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（變更后樣品）在t時(shí)刻的溶出度值。

差異因子和相似因子的具體測定步驟如下：

（1）分別取受試（變更后）和參比樣品（變更前）各12片（粒），測定其溶出曲線。

（2）取兩條曲線上各時(shí)間點(diǎn)的平均溶出度值，根據(jù)上述公式計(jì)算差異因子（f1）或相似因子（f2）。

（3）f1值越接近0，f2值越接近100，則認(rèn)為兩條曲線相似。一般情況下，f1值小于15或f2值高于50，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性，受試（變更后）與參比產(chǎn)品（變更前）具有等效性。

這種非模型依賴方法最適合于三至四個(gè)或更多取樣點(diǎn)的溶出曲線比較，采用本方法時(shí)應(yīng)滿足下列條件：

? 應(yīng)在完全相同的條件下對受試和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測定。兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）。應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的最近一批產(chǎn)品作為參比樣品。

?藥物溶出量超過85%的取樣點(diǎn)不超過一個(gè)。

? 第一個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)（如15 分鐘）的溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過20%，其余取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過10%。

? 當(dāng)受試制劑和參比制劑在15分鐘內(nèi)的溶出量≧85%時(shí)，可以認(rèn)為兩者溶出行為相似，無需進(jìn)行f2的比較。

2.非模型依賴多變量置信區(qū)間法

對于批內(nèi)溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差大于15%的藥品，可能更適于采用非模型依賴多變量置信區(qū)間方法進(jìn)行溶出曲線比較。建議按照下列步驟進(jìn)行：

（1）測定參比樣品溶出量的批間差異，然后以此為依據(jù)確定多變量統(tǒng)計(jì)矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。

（2）確定受試和參比樣品平均溶出量的多變量統(tǒng)計(jì)矩。

（3）確定受試和參比樣品實(shí)測溶出量多變量統(tǒng)計(jì)矩的90%置信區(qū)間。

（4）如果受試樣品的置信區(qū)間上限小于或等于參比樣品的相似性限度，可認(rèn)為兩個(gè)批次的樣品具有相似性。

（二）模型依賴法

已有一些擬合溶出度曲線的數(shù)學(xué)模型的報(bào)道。采用這些模型比較溶出度曲線，建議采取以下步驟：

1.選擇最適當(dāng)?shù)哪Ｐ捅容^擬合標(biāo)準(zhǔn)批次、改變前批次和已批準(zhǔn)受試批次的溶出曲線。建議采用不多于三個(gè)參數(shù)的模型（如線性模型、二次模型、對數(shù)模型、概率模型和威布爾模型）。

2.根據(jù)各樣品的溶出數(shù)據(jù)繪制溶出曲線并采用最合適的模型擬合。

3.根據(jù)參比樣品擬合模型的參數(shù)變異性，設(shè)定相似區(qū)間。

4.計(jì)算受試和參比樣品擬合模型參數(shù)的MSD。

5.確定受試與參比樣品間溶出差異的90%置信區(qū)間。

6.比較置信區(qū)間與相似性限度。如果置信區(qū)間落在相似性限度內(nèi)，可認(rèn)為受試與參比樣品具有相似的溶出曲線。

六、普通口服固體制劑上市后變更的溶出度研究

在《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中，對于普通口服固體制劑批準(zhǔn)上市后的變更，根據(jù)變更程度，已經(jīng)對研究驗(yàn)證內(nèi)容及申報(bào)資料要求進(jìn)行了闡述。根據(jù)變更程度和藥物的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)，指導(dǎo)原則中提出了相應(yīng)的體外溶出度試驗(yàn)要求以及體內(nèi)生物等效性研究要求。根據(jù)藥物的治療窗、溶解性及滲透性的不同，對體外溶出度試驗(yàn)條件的要求也不同。對于該指導(dǎo)原則中未提及的處方變更，建議在多種介質(zhì)中進(jìn)行溶出比較試驗(yàn)。對于生產(chǎn)場所的變更、放大設(shè)備變更和較小的工藝變更，溶出度試驗(yàn)應(yīng)足以確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量和性能是否有改變。該指導(dǎo)原則推薦采用非模型依賴相似因子（f2）方法進(jìn)行溶出度的對比研究，以確認(rèn)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否一致。

七、體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的豁免

對于多規(guī)格藥品，溶出度比較試驗(yàn)還可用于申請小劑量規(guī)格藥品體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的豁免。

當(dāng)藥物具有線性動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)且不同劑量規(guī)格藥品處方組成比例相似時(shí)，可對最大劑量規(guī)格的藥品開展生物等效性研究，基于充分的溶出度比較試驗(yàn)，可以豁免小劑量規(guī)格藥品的體內(nèi)研究。處方組成比例相似性的判定可參見《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項(xiàng)下的相應(yīng)內(nèi)容。新增規(guī)格藥品生物等效豁免與否，取決于新增規(guī)格與原進(jìn)行了關(guān)鍵生物等效性試驗(yàn)規(guī)格藥品的溶出曲線比較結(jié)果及處方組成的相似性。溶出曲線的比較應(yīng)采用本指導(dǎo)原則第五部分項(xiàng)下所述的方法進(jìn)行測定和評價(jià)。

附錄溶出度試驗(yàn)條件

一、儀器

籃法和槳法是目前最常用的溶出度測定方法，具有裝置簡單、耐用及標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)，適用于大部分口服固體制劑。中國藥典收載的小杯法可視為槳法，適用于低劑量規(guī)格固體制劑的溶出試驗(yàn)。

通常應(yīng)選用中國藥典收載的方法，如籃法和槳法，必要時(shí)可采用往復(fù)筒法或流通池法進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)。

對于某些藥品或劑型，必須采用專門的溶出裝置時(shí)，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的論證，充分評價(jià)其必要性和可行性。首先應(yīng)考慮對法定方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)母难b，確定是否能滿足質(zhì)量控制的要求。隨著對生命科學(xué)及藥劑學(xué)的深入研究，可能需要對溶出度方法及試驗(yàn)條件進(jìn)行改進(jìn)，以保證獲得更好的體內(nèi)外相關(guān)性。

二、溶出介質(zhì)

（一）溶出介質(zhì)的選擇

溶出度試驗(yàn)應(yīng)盡可能在生理?xiàng)l件下進(jìn)行，這樣可以從藥品體內(nèi)行為的角度，更好地理解體外溶出數(shù)據(jù)。但常規(guī)的溶出度試驗(yàn)

條件不需要與胃腸環(huán)境嚴(yán)格一致，應(yīng)根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和口服

給藥后可能的暴露條件確定適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)。

溶出介質(zhì)的體積一般為500、900或1000 mL，溶出介質(zhì)的體積最好能滿足漏槽條件，一般應(yīng)采用pH值1.2～6.8的水性介質(zhì)?？刹捎貌缓傅膒H 1.2、6.8的溶出介質(zhì)作為人工胃液和人工腸液。特殊情況下，可采用高pH的溶出介質(zhì)，但一般不應(yīng)超過pH 8.0。

有研究表明，膠囊制劑在貯存過程中，由于明膠的交聯(lián)作用可能會(huì)形成膜殼，因此可能需要在介質(zhì)中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使藥物的溶出。但應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否在人工胃液或人工腸液中加入酶，并充分證明其合理性。

另外，盡量不采用水作為溶出介質(zhì)，因?yàn)槠鋚H值和表面張力可能隨水的來源不同而不同，且在試驗(yàn)過程中也可能由于藥物、輔料的影響而有所改變。對于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，但需充分論證加入的必要性和加入量的合理性。另外，由于表面活性劑的質(zhì)量可能存在明顯差異，應(yīng)注意不同質(zhì)量的表面活性劑對試驗(yàn)結(jié)果帶來的顯著影響。使用標(biāo)準(zhǔn)化的或高純度的表面活性劑可避免上述影響。

不建議在溶出介質(zhì)中使用有機(jī)溶劑。

某些藥物制劑和組分對溶出介質(zhì)中溶解的空氣較為敏感，因此需要進(jìn)行脫氣處理。

（二）溶出介質(zhì)的配制

表 1  溶出介質(zhì)

上述各溶出介質(zhì)的組成和配制詳述如下：

1．鹽酸溶液

取下表中規(guī)定量的鹽酸，加水稀釋至1000mL，搖勻，即得。

表2  鹽酸溶液的配制

2．醋酸鹽緩沖液

2mol/L醋酸溶液：取120.0g（114mL）冰醋酸用水稀釋至1000mL，即得。

取下表中規(guī)定物質(zhì)的取樣量，加水溶解并稀釋至1000mL，搖勻，即得。

表3  醋酸鹽緩沖溶液的配制

3．磷酸鹽緩沖液

0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液：取27.22g磷酸二氫鉀，用水溶解并稀釋至1000mL。

0.2mol/L氫氧化鈉溶液：取8.00g氫氧化鈉，用水溶解并稀釋至1000mL。

取250mL 0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液與下表中規(guī)定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合后，再加水稀釋至1000mL，搖勻，即得。

表4  磷酸鹽緩沖液

以上為推薦采用的溶出介質(zhì)配制方法，如有特殊情況，研究者也可根據(jù)研究結(jié)果采用其他的溶出介質(zhì)以及相應(yīng)的配制方法。

三、溫度、轉(zhuǎn)速及其他

所有普通口服制劑的溶出試驗(yàn)均應(yīng)在37±0.5℃的條件下進(jìn)行。

溶出度試驗(yàn)過程中應(yīng)采用較緩和的轉(zhuǎn)速，使溶出方法具有更

好的區(qū)分能力。一般情況下籃法的轉(zhuǎn)速為50～100 轉(zhuǎn)/分鐘；槳

法的轉(zhuǎn)速為50～75轉(zhuǎn)/分鐘。

對于容易產(chǎn)生漂浮的片劑或膠囊，在建立溶出度測定方法時(shí)

建議采用籃法。當(dāng)必須采用槳法時(shí)，可使用沉降籃或其他適當(dāng)?shù)某两笛b置。

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12.中國藥典2010版二部附錄，溶出度測定法。

13. British Pharmacopeia 2012，Dissolution test for tablets and capsules.

附件2

 

化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究

技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）

 

一、概述

原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。

穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（Variation Application）等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進(jìn)行。

本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。

二、穩(wěn)定性研究的基本思路

（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗(yàn)設(shè)計(jì)

穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等。影響因素試驗(yàn)主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長期試驗(yàn)的放置條件。長期試驗(yàn)則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期/復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。

對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行。例如，影響因素試驗(yàn)的光照試驗(yàn)是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進(jìn)行試驗(yàn)；如試驗(yàn)結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時(shí)引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時(shí)，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，考察包裝對光照的保護(hù)作用。

（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的要求及考察項(xiàng)目設(shè)置的考慮

穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)具有代表性。原料藥及制劑注冊穩(wěn)定性試驗(yàn)通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進(jìn)行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗(yàn)樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。

影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品；如試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行。

穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫/低濕等試驗(yàn)條件，增加吸濕增重或失水等項(xiàng)目。

原料藥的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設(shè)置考察項(xiàng)目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。

另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風(fēng)險(xiǎn)制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

三、原料藥的穩(wěn)定性研究

（一）影響因素試驗(yàn)

影響因素試驗(yàn)是通過給予原料藥較為劇烈的試驗(yàn)條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗(yàn)原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。

影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品，試驗(yàn)條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗(yàn)通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗(yàn)的總照度不低于1.2×10⁶Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m²。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的降解試驗(yàn)。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO₃飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO 10977(1993)]，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO 10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。

固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。

考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置。高溫、高濕試驗(yàn)，通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗(yàn)條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗(yàn)條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

（二）加速試驗(yàn)

加速試驗(yàn)及必要時(shí)進(jìn)行的中間條件試驗(yàn)，主要用于評估短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長期試驗(yàn)條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計(jì)提供依據(jù)和支持性信息。

加速試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗(yàn)條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時(shí)間為6個(gè)月，檢測至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測時(shí)間點(diǎn)，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。

如長期試驗(yàn)的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。

擬冷藏保存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗(yàn)條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料藥或仿制原料藥在注冊申報(bào)時(shí)均應(yīng)包括至少6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗(yàn)的前3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中）對其質(zhì)量的影響進(jìn)行評估；必要時(shí)可加試1批樣品進(jìn)行少于3個(gè)月、增加取樣檢測頻度的試驗(yàn)；如前3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中)對其質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。

（三）長期試驗(yàn)

長期試驗(yàn)是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期（復(fù)檢期）提供數(shù)據(jù)支持。

長期試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時(shí)間要充分考慮貯藏和使用的整個(gè)過程。

長期試驗(yàn)的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的有效期（復(fù)檢期）為12個(gè)月以上，檢測頻率一般為第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直至有效期（復(fù)檢期）。

注冊申報(bào)時(shí)，新原料藥長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。仿制原料藥長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。

擬冷藏保存原料藥的長期試驗(yàn)條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期（復(fù)檢期）。

擬冷凍保存原料藥的長期試驗(yàn)條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行試驗(yàn)，并根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。

（四）分析方法及可接受限度

穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。

（五）結(jié)果的分析評估

穩(wěn)定性研究的最終目的是通過對至少3個(gè)批次的原料藥試驗(yàn)及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn)結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的有效期（復(fù)檢期）。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)原料藥的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期（復(fù)檢期）是合理的，此時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期（復(fù)檢期）。

對可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關(guān)的質(zhì)量屬性等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期（復(fù)檢期）。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較?。▽γ颗鷺悠返幕貧w曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復(fù)檢期）應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

原則上，原料藥的有效期（復(fù)檢期）應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報(bào)時(shí)也可依據(jù)長期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀察時(shí)間范圍外的有效期（復(fù)檢期）。外推應(yīng)基于對降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

（六）穩(wěn)定性承諾

當(dāng)申報(bào)注冊的3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期（復(fù)檢期），則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時(shí)應(yīng)進(jìn)行承諾：

1.如果遞交的資料包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期（復(fù)檢期），則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期（復(fù)檢期）。

2.如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期（復(fù)檢期），同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進(jìn)行直到建議有效期（復(fù)檢期）的長期穩(wěn)定性研究。

3.如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期（復(fù)檢期）。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。

（七）標(biāo)簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在標(biāo)簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該原料藥穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的有效期（復(fù)檢期）計(jì)算的失效日期（復(fù)檢日期）。

四、制劑的穩(wěn)定性研究

制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)，并應(yīng)說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目的設(shè)置考慮。

注冊申報(bào)時(shí)應(yīng)提供至少3個(gè)注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如證明合理，新制劑3個(gè)注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。仿制制劑3個(gè)注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。

通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認(rèn)為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)可以代替省略點(diǎn)的數(shù)據(jù)。

另外，在注冊申報(bào)時(shí)，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)特性，以及穩(wěn)定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗(yàn)證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)采用變更前后的兩種方法對相同的試驗(yàn)樣品進(jìn)行測定，以確認(rèn)該方法的變更是否會(huì)對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。如果方法變更前后的測定結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)；如果方法變更前后測定結(jié)果差異較大，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，并通過對二組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復(fù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，獲得包括前段時(shí)間點(diǎn)的完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑有效期標(biāo)準(zhǔn)的可接受限度。因?yàn)橛行跇?biāo)準(zhǔn)的限度是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以有效期標(biāo)準(zhǔn)與放行標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異是合理的。如，放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段依據(jù)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌劑含量與其有效性之間關(guān)系的論證結(jié)果確定的。無論放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用1批制劑樣品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)（增加抑菌劑含量檢測），以確認(rèn)目標(biāo)有效期時(shí)抑菌劑的功效。

（一）光穩(wěn)定性試驗(yàn)

制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。

可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO 10977(1993)]，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。

至少應(yīng)采用1個(gè)申報(bào)注冊批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。如果試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用1個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)即可；如果1個(gè)批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認(rèn)其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試2個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。

有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的直接暴露試驗(yàn)。有些制劑如輸液、皮膚用霜?jiǎng)┑?，還應(yīng)證明其使用時(shí)的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計(jì)并進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。

（二）放置條件

通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時(shí)，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過程。

必要時(shí)，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究，為說明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報(bào)注冊批次在長期試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗(yàn)，該試驗(yàn)作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。

對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考慮進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)。低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。

加速及長期試驗(yàn)的放置條件

加速試驗(yàn)的放置條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時(shí)間為6個(gè)月，檢測至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測時(shí)間點(diǎn)，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。

制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：

1.含量與初始值相差5%，或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。

2.任何降解產(chǎn)物超出有效期標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度。

3.外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜?jiǎng)┤刍┑淖兓赡軙?huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；

另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：

1.pH值不符合規(guī)定；

2.12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。

如長期試驗(yàn)的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。

長期試驗(yàn)的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為12個(gè)月的制劑，檢測頻率一般為第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。

注冊申報(bào)時(shí)，新制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期。

（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑

對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因?yàn)榉菨B透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。

對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗(yàn)是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。

對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進(jìn)行試驗(yàn)，并應(yīng)說明所建方法的合理性。

長期試驗(yàn)是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗(yàn)條件，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生了顯著變化，則不必進(jìn)行中間條件試驗(yàn)；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個(gè)月，失水量與初始值相差5%，即認(rèn)為有顯著變化。但對小容量（≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個(gè)月，失水5%或以上是可以接受的。

另外，也可以采用另一種方法進(jìn)行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)）。即在高濕條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，然后通過計(jì)算算出參比相對濕度時(shí)的失水率。具體方法就是通過試驗(yàn)測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計(jì)算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在最差情況下（如：系列濃度中最稀的濃度規(guī)格）的測定結(jié)果得出。

失水測定方法實(shí)例：

對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實(shí)測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應(yīng)能證明在貯藏過程中實(shí)測時(shí)的相對濕度與失水率呈線性關(guān)系。

例如，計(jì)算40℃溫度下、不超過25%RH時(shí)的失水率，就是將75%RH時(shí)測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。

除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據(jù)，也可采用。

（四）擬冷藏的制劑

擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)溫度條件下的低濕試驗(yàn)，以評估其失水情況。

對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗(yàn)的前3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中）對其質(zhì)量的影響進(jìn)行評估；必要時(shí)可加試1批制劑樣品進(jìn)行少于3個(gè)月、增加取樣檢測頻度的試驗(yàn)；如前3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)，不必繼續(xù)進(jìn)行至6個(gè)月。

擬冷藏保存制劑的長期試驗(yàn)條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。

（五）擬冷凍貯藏的制劑

擬冷凍保存制劑的長期試驗(yàn)條件為-20℃±5℃。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實(shí)際試驗(yàn)時(shí)間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗(yàn)條件，仍應(yīng)對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說明書/標(biāo)簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)；其應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，并根據(jù)長期放置實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期。

（六）分析方法及可接受限度      

穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)，與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合臨床用藥安全、有效的要求。

（七）結(jié)果的分析評估

注冊申報(bào)時(shí)應(yīng)系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn)結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。

穩(wěn)定性研究的最終目的是根據(jù)至少3個(gè)批次制劑的試驗(yàn)結(jié)果，確定將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期和說明書/標(biāo)簽上的貯藏說明。

因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會(huì)影響將來生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評估。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)制劑的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期。

對可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)/雙側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較?。▽γ颗鷺悠返幕貧w曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

原則上，制劑的有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報(bào)階段也可依據(jù)長期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀察時(shí)間范圍外的有效期。外推應(yīng)基于對降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進(jìn)行評估的定量指標(biāo)不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。必要時(shí)，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量平衡情況、穩(wěn)定性差異和降解特性。

（八）穩(wěn)定性承諾

當(dāng)申報(bào)注冊的3個(gè)生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時(shí)應(yīng)進(jìn)行承諾：

1.如果遞交的資料包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。

2.如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進(jìn)行直到建議有效期的長期試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。

3.如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。

通常承諾批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。

此外，需注意：申報(bào)注冊批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，承諾批次可進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)；然而，如果承諾批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。

（九）說明書/標(biāo)簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在說明書/標(biāo)簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該制劑穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

說明書/標(biāo)簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)定性；失效日期應(yīng)標(biāo)注在標(biāo)簽上。

五、名詞解釋

1.加速試驗(yàn)（Accelerated testing）

加速試驗(yàn)是采用超出貯藏條件的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗(yàn)，是正式穩(wěn)定性研究的一部分。

加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)還可用于評估在非加速條件下更長時(shí)間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標(biāo)簽上注明的貯藏條件（如運(yùn)輸過程中）時(shí)對質(zhì)量產(chǎn)生的影響；但是，加速試驗(yàn)結(jié)果有時(shí)不能預(yù)測物理變化。

2.中間試驗(yàn)或中間條件試驗(yàn)（Intermediate testing）

中間試驗(yàn)是為擬在25℃下長期貯藏的原料藥或制劑設(shè)計(jì)的在30℃/65%RH條件下進(jìn)行的試驗(yàn)，目的是適當(dāng)加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。

3.長期試驗(yàn)（Long-term testing）

長期試驗(yàn)是為確定在標(biāo)簽上建議（或批準(zhǔn)）的有效期（復(fù)檢期）進(jìn)行的，在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。

4.正式的穩(wěn)定性研究（Formal stability studies）

正式的穩(wěn)定性研究是用申報(bào)注冊和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進(jìn)行的長期和加速（或中間）試驗(yàn)，目的是建立或確定原料藥和制劑的有效期（復(fù)檢期）。

5.括號法（Bracketing）

括號法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡略設(shè)計(jì)方法；它僅對某些處于設(shè)計(jì)因素極端點(diǎn)的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進(jìn)行所有時(shí)間點(diǎn)的完整試驗(yàn)。此設(shè)計(jì)假定是極端樣品的穩(wěn)定性可以代表中間樣品的穩(wěn)定性。當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個(gè)規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M分填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號法設(shè)計(jì)。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。

6.矩陣法（Matrixing）

矩陣法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡略設(shè)計(jì)方法；其是在指定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進(jìn)行測定；在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測定所有因子組合的總樣品中的另一組樣品。此設(shè)計(jì)假定是在特定時(shí)間點(diǎn)被測定的每一組樣品的穩(wěn)定性均具有代表性。矩陣法設(shè)計(jì)應(yīng)考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規(guī)格、材質(zhì)相同大小不同的包裝容器，某些情況下可能是包裝容器不同。

7.氣候帶（Climatic zones）

依據(jù)W.Grimm提出的概念（Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根據(jù)年度氣候條件，將全球分為4個(gè)氣候帶。

氣候帶Ⅰ：溫帶　　　　　　　21℃　45%RH

氣候帶Ⅱ：亞熱帶　　　25℃　60%RH

氣候帶Ⅲ：干熱　　　　　　　30℃　35%RH

氣候帶ⅣA：濕熱　　　　　　　30℃　65%RH

氣候帶ⅣB：非常濕熱 30℃  75%RH

因人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）三個(gè)地區(qū)僅包含了氣候帶Ⅰ和氣候帶Ⅱ，故在1993年10月協(xié)調(diào)的穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則中設(shè)定長期試驗(yàn)的放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH國家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（Q1A/R2）中長期試驗(yàn)的放置條件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH調(diào)整為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。

8.中試規(guī)模批次（Pilot scale batch）

按照模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。對固體口服制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。

9.注冊批次（Primary batch）

用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊申報(bào)時(shí)可分別用于建立原料藥和制劑的有效期(復(fù)檢期)。原料藥申報(bào)批次均至少是中試規(guī)模；新制劑3個(gè)批次中至少2個(gè)批次是中試規(guī)模，另1個(gè)批次的規(guī)?？尚∫恍?，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑申報(bào)批次均至少是中試規(guī)模。注冊批次也可以是生產(chǎn)批次。

10.生產(chǎn)批次（Production batch）

使用申報(bào)時(shí)確認(rèn)的生產(chǎn)廠房及生產(chǎn)設(shè)備，以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。

11.承諾批次（Commitment batch）

注冊申報(bào)時(shí)承諾的在獲得批準(zhǔn)后開始進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次。

12.包裝容器系統(tǒng)（Container closure system）

用于盛裝和保護(hù)制劑的包裝總和，包括內(nèi)包裝（初級包裝）和外包裝（次級包裝）；外包裝是為給制劑提供進(jìn)一步的保護(hù)。包裝系統(tǒng)（Packaging system）相當(dāng)于包裝容器系統(tǒng)。

13.非滲透性容器（Impermeable container）

非滲透性容器是指對氣體或溶劑通過具有永久性屏障的容器。如，半固體（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安瓿等。

14.半滲透性容器（Semi-permeable container）

半滲透性容器是指可防止溶質(zhì)損失，但允許溶劑尤其是水通過的容器。溶劑的滲透機(jī)制是被容器的內(nèi)側(cè)表面吸收，然后擴(kuò)散進(jìn)入容器材料，再從外側(cè)表面解吸附；滲透是通過分壓梯度完成的。半滲透性容器包括塑料軟袋和半剛性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE）大容量非腸道制劑袋（LVPs），以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。

15.有效期（Expiration dating period）

在此期間內(nèi)，只要原料藥或制劑在容器標(biāo)簽規(guī)定的條件下保存，就能符合批準(zhǔn)的有效期標(biāo)準(zhǔn)。

16.失效日期（Expiration date）

通常失效日期是制劑容器標(biāo)簽上注明的日期，含義是在此日期前，該制劑只要放置在規(guī)定的條件下，預(yù)期其質(zhì)量將保持并符合批準(zhǔn)的有效期標(biāo)準(zhǔn)；但在此日期后，藥品將不能使用。失效日期為生產(chǎn)日期與有效期的加和；例如，有效期為2年，生產(chǎn)日期為2011年1月10日，失效日期即為2013年1月10日。

17.復(fù)檢期（Re-test period）

通常對多數(shù)已知不穩(wěn)定的生物技術(shù)/生物原料藥和某些抗生素，建立確認(rèn)的是有效期，而對多數(shù)較穩(wěn)定的化學(xué)原料藥，建立確認(rèn)的實(shí)為復(fù)檢期。復(fù)檢期是在此期間內(nèi)，只要原料藥保存于規(guī)定的條件下，就認(rèn)為其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并可用于生產(chǎn)相應(yīng)的制劑；而在此期限后，如果用該批原料藥生產(chǎn)制劑，則必須進(jìn)行質(zhì)量符合性復(fù)檢；如復(fù)檢結(jié)果顯示其質(zhì)量仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)立即使用；1批原料藥可以進(jìn)行多次復(fù)檢，且每次復(fù)檢后可以使用其中的一部分，只要其質(zhì)量一直符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。

18.復(fù)檢日期（Re-test date）

復(fù)檢日期是指在這一天之后必須對原料藥進(jìn)行復(fù)檢，以保證其仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并適用于生產(chǎn)規(guī)定的制劑。復(fù)檢日期為生產(chǎn)日期與復(fù)檢期的加和；例如，復(fù)檢期為2年，生產(chǎn)日期為2011年1月10日，復(fù)檢日期即為2013年1月10日。

19.放行標(biāo)準(zhǔn)（Specification-Release）

放行標(biāo)準(zhǔn)包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)及規(guī)定的限度；用于判定放行時(shí)制劑是否合格。

20.有效期標(biāo)準(zhǔn)（也稱貨架期標(biāo)準(zhǔn)）（Specification-Shelf life）

有效期標(biāo)準(zhǔn)包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)及可接受的限度，用于判定原料藥在復(fù)檢期（有效期）內(nèi)是否合格，或在有效期內(nèi)制劑必須符合其規(guī)定。

21.影響因素試驗(yàn)（原料藥）[ Stress testing（drug substance）]

是指為揭示原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定性而進(jìn)行的研究；該試驗(yàn)是開發(fā)研究的一部分，通常在比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行；如光照、高溫、高濕等。

22.影響因素試驗(yàn)（制劑）[ Stress testing（drug product）]

是指為評估劇烈條件對制劑質(zhì)量的影響而進(jìn)行的研究。該試驗(yàn)包括光穩(wěn)定性試驗(yàn)和對某些制劑（如，定量吸入制劑、乳膏劑、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特定試驗(yàn)。

23.質(zhì)量平衡（Mass balance）

質(zhì)量平衡是指在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測定值相加與初始值100%的接近程度。

24.支持性數(shù)據(jù)（Supporting data）

除正式穩(wěn)定性研究外，其他支持分析方法、建議的有效期（復(fù)檢期），以及標(biāo)簽上貯藏條件的資料。包括早期合成路線原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等。

參考文獻(xiàn)

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6.ICH Q5C：“Stability Testing of Biotechnological/ Biotechnological Products”

7.ICH Q6A:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances”

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9.FDA (June 2013), Guidance for Industry ANDAs:“Stability Testing of Drug Substances and Products”