轉(zhuǎn)自：制藥在線    時(shí)間：2015-3-4

    2014年，很多公司的新藥都表現(xiàn)出很好的發(fā)展勢(shì)頭，相比2014,2015年將有更多有潛力的熱銷藥物進(jìn)入市場(chǎng)。比如治賽諾菲公司用于治療糖尿病的Toujeo、Vertex制藥公司用于治療囊性纖維化的lumacaftor+ivacaftor等等，今天我們就來(lái)總結(jié)盤點(diǎn)一下。

   2015年值得關(guān)注的方面

   與2014年相比，預(yù)期今年將有更多有潛力的熱銷藥物進(jìn)入市場(chǎng)。它們中大多數(shù)藥物在2019年的預(yù)測(cè)銷售額介于10億美元和30億美元之間，然而三種藥物的預(yù)定銷售額將超過(guò)這一范圍，在2019年的預(yù)測(cè)銷售額分別為：百時(shí)美施貴寶公司（BMS）的黑色素瘤治療藥物Opdivo （nivolumab）為56.84億美元；再生元制藥公司和賽諾菲用于治療高膽固醇血癥的Praluent （alirocumab）為44.14億美元；諾華用于治療慢性心力衰竭的治療藥物L(fēng)CZ-696 （sacubitril和纈沙坦）為37.31億美元。這一年中，其他預(yù)期熱銷新藥（以及它們?cè)?019年的預(yù)測(cè)銷售額）為：輝瑞的乳腺癌治療藥物Ibrance （palbociclib）（27.56億美元）；Vertex制藥公司用于治療囊性纖維化的lumacaftor+ivacaftor（27.37億美元）；AbbVie用于治療丙肝的Viekira Pak （veruprevir、利托那韋、ombitasvir和dasabuvir）（25億美元）；Amgen和Astellas制藥公司用于治療高膽固醇血癥/高脂血癥的evolocumab（18.62億美元）；默克公司用于抗人類乳頭瘤病毒（HPV）的Gardasil 9疫苗（16.37億美元）；大冢制藥公司和Lundbeck公司用于治療精神分裂癥和抑郁的brexpiprazole（13.53億美元）；賽諾菲公司用于治療糖尿病的Toujeo （新甘精胰島素制劑）（12.65億美元）；諾華用于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的Cosentyx （secukinumab）（10.82億美元）。

    用于治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的OPDIVO

    雖然Opdivo于2014年9月在日本上市，然而它在美國(guó)市場(chǎng)上被預(yù)定為熱銷藥物，預(yù)計(jì)在2015年前半年達(dá)到這一預(yù)期。2014年12月下旬，PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo在美國(guó)獲批，比2015年3月的PDUFA日期提前了三個(gè)月，用于治療不能手術(shù)切除或病情惡化的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，已在2015年2月上市。審批基于III期CheckMate037試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)中，使用Opdivo后的整體緩解率為32%，與之相比，研究者所選擇的化療整體緩解率為11%。2014年9月輝瑞向歐盟提交了一份治療黑色素瘤的文件，并已接受加速評(píng)估。此外，2014年4月，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的滾動(dòng)BLA已經(jīng)在美國(guó)啟動(dòng)；早在2015年1月，Opdivo的一項(xiàng)III期NSCLC 試驗(yàn)已停止，因?yàn)榕c對(duì)照藥物相比，它已達(dá)到了總生存期的優(yōu)效性終點(diǎn)。

    Opdivo的預(yù)測(cè)銷售額已從這一年的6.521億美元增至2019年的56.84億美元，其中有50.13億美元來(lái)自日本之外的市場(chǎng)，如美國(guó)。

    它將與默克公司的PD-1抑制劑Keytruda （pembrolizumab）競(jìng)爭(zhēng)，后者在2014年加速進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，該年年初實(shí)施III期試驗(yàn)，然后加速審批，9月上市。Keytruda在2019年的預(yù)測(cè)銷售額達(dá)到34.66億美元。同Opdivo一樣，針對(duì)黑色素瘤治療的歐盟審批正在進(jìn)行中。2015年1月，默克宣布將加快向美國(guó)提供NSCLC的審批文件，預(yù)期將在2015年中期申請(qǐng)。由于2014年10月FDA將Keytruda指定為突破性治療，因此NSCLC可能會(huì)在2015年上市。

    PRALUENT和EVOLOCUMAB：用于治療高膽固醇血癥的兩種PCSK9抑制劑

    賽諾菲/再生元和Amgen/Astellas的PCSK9抑制劑Praluent和evolocumab將競(jìng)爭(zhēng)成為下一種降膽固醇熱銷藥物。Evolocumab在2014年8月首次領(lǐng)先，其時(shí)，它已成為首批向美國(guó)提交許可申請(qǐng)文件的兩種藥物中的一種。2014年11月，美國(guó)已收到此文件并對(duì)其實(shí)施評(píng)審，PDUFA日期為2015年8月27日；一份在2014年9月提交的針對(duì)血脂異常治療的歐盟審批文件仍在進(jìn)行中。許多III期試驗(yàn)已證明evolocumab治療12周后降低膽固醇水平的能力。然而，Praluent（2014年末向美國(guó)提交審批文件）在2015年1月再次領(lǐng)先，其時(shí)，文件獲得優(yōu)先評(píng)審權(quán)，PDUFA日期為2015年7月24日。藥物還有一些別的優(yōu)點(diǎn)，表現(xiàn)為在III期試驗(yàn)中可降低不良心血管結(jié)局發(fā)生率，如心源性死亡、心肌梗死和卒中。歐盟在2015年1月也收到Praluent的評(píng)審申請(qǐng)文件。2019年P(guān)raluent的預(yù)測(cè)銷售額為44.14億美元，evolocumab為18.62億美元。

    用于治療慢性心力衰竭的LCZ-696

    2014年第四季度，諾華已將這一首創(chuàng)新藥血管緊張素受體腎胰島素殘基溶酶抑制劑的文件提交給美國(guó)和歐盟，以求獲批用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭，預(yù)期將在2015年末獲知審批決定。2014年11月，在歐洲對(duì)該藥物實(shí)施加速評(píng)估，這將明顯縮短歐盟評(píng)審時(shí)程。

    文件基于LCZ- 696與依那普利相對(duì)比的PARADIGM-HF試驗(yàn)數(shù)據(jù)，已提前中止該試驗(yàn)，因?yàn)閿?shù)據(jù)顯示：與接受enalapril治療的患者相比，接受LCZ-696治療的患者生存時(shí)間較長(zhǎng)，且未因心力衰竭而住院。5個(gè)月后（即2014年8月）的報(bào)告數(shù)據(jù)表明LCZ-696在降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（降低20%）、因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)（降低21%）和全因死亡率（降低16%）方面比enalapril有效。計(jì)劃在2019年或之后提交監(jiān)管文件，從而將射血分?jǐn)?shù)不變的慢性心力衰竭納入藥物的適應(yīng)證。預(yù)計(jì)LCZ-696在2015年的預(yù)測(cè)銷售額為1.109億美元，2019年增至37.31億美元。

    用于治療乳腺癌的IBRANCE

    2014年8月，輝瑞公司針對(duì)它的周期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑Ibrance向美國(guó)提交申請(qǐng)文件，用于患有ER+ HER2-晚期乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療，這些婦女既往未接受過(guò)全身性治療；美國(guó)對(duì)文件實(shí)施加速審批，且藥物將在2015年2月上市。II期PALOMA-1試驗(yàn)（文件基于該試驗(yàn)）中，與來(lái)曲唑相比，Ibrance+芳香酶抑制劑來(lái)曲唑幾乎使無(wú)進(jìn)展生存期增加一倍（分別為（10.2和20.2個(gè)月）。一項(xiàng)中期分析中，總生存期在數(shù)值上有所改善，但無(wú)意義，然而，一旦生存期事件進(jìn)一步增加，則還將實(shí)施一項(xiàng)隨訪分析，假定III期數(shù)據(jù)和II期試驗(yàn)結(jié)果一樣好，則Ibrance可成為這一治療條件下的治療選擇。該藥在2019年的預(yù)測(cè)銷售額為27.56億美元。

    用于治療囊性纖維化的LUMACAFTOR+IVACAFTOR

    2014年11月，Vertex已為lumacaftor/ivacaftor協(xié)同制劑的NDA和MAA提交了一份申請(qǐng)，用于12歲及以上囊性纖維化患者的治療，這些患者的CFTR基因中有純合子F508del突變。已獲批對(duì)MAA實(shí)施加速評(píng)估，Vertex還請(qǐng)求在美國(guó)獲得優(yōu)先評(píng)審權(quán)；2015年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了申請(qǐng)，并將PDUFA日期設(shè)定為2015年7月5日。這些文件受到III期TRAFFIC和TRANSPORT試驗(yàn)結(jié)果的支持；這兩項(xiàng)研究在2014年6月報(bào)告的集中數(shù)據(jù)顯示已達(dá)到主要終點(diǎn)，這一主要終點(diǎn)是24周結(jié)束時(shí)，預(yù)期FEV1比例相對(duì)于基線改變的絕對(duì)值均值。Lumacaftor/ivacaftor在2019年的預(yù)測(cè)銷售額為2737億美元，超過(guò)了Vertex的Kalydeco（ivacaftor），后者于2012年在美國(guó)和歐盟上市，預(yù)期在2019年的銷售額為11.75億美元。

    用于治療丙肝的VIEKIRA PAK

    AbbVie的Viekira Pak是治療丙肝的全口服無(wú)干擾素方案，該方案將NS3/4A蛋白酶抑制劑veruprevir、增強(qiáng)劑和NS5A抑制劑ombitasvir制成協(xié)同制劑，并與NS5B聚合酶抑制劑dasabuvir伴隨給藥。在III期試驗(yàn)中觀察到95%-100%的治愈率，包括未接受過(guò)治療和已接受過(guò)治療的患者，以及患有代償性肝硬化的患者。基于這些數(shù)據(jù)，方案在2014年12月獲得美國(guó)許可，與或不與利巴韋林聯(lián)合用藥，用于治療基因型1 HCV。2014年5月向歐洲提出申請(qǐng)；歐洲國(guó)家對(duì)文件實(shí)施加速評(píng)估，且該藥在2015年1月獲得許可，同或不同利巴韋林聯(lián)合給藥，用于治療基因型1 HCV，以及與利巴韋林聯(lián)合給藥，用于治療基因型4 HCV。預(yù)計(jì)該藥將在2015年第一季度在歐洲上市。預(yù)計(jì)該年還將向日本提交申請(qǐng)文件。

    每日最少服用4片的Viekira Pak方案將面臨每日服用一片的Harvoni激烈競(jìng)爭(zhēng)；當(dāng)前，預(yù)計(jì)Viekira Pak在2019年的預(yù)測(cè)銷售額為25億美元，Harvoni為66.97億美元。價(jià)格談判在藥物間的競(jìng)爭(zhēng)中較突出，Viekira Pak進(jìn)入市場(chǎng)的每療程價(jià)格為83319美元，與之相比，Harvoni的價(jià)格為94500美元。此外，AbbVie表示它將進(jìn)一步降低價(jià)格：美國(guó)最大的藥品福利管理者Express Scripts在2014年12月同AbbVie簽署了一項(xiàng)協(xié)議，用Viekira Pak代替Harvoni，以作為ViekiraPak保密價(jià)格的回報(bào)，據(jù)說(shuō)在歐盟某些地區(qū)每療程的價(jià)格介于51373和61000美元。隨后，藥品福利管理者CVS Health和醫(yī)療保險(xiǎn)公司Anthem同Gilead簽署了一項(xiàng)協(xié)議，以優(yōu)惠價(jià)格相對(duì)于Viekira Pak優(yōu)先供應(yīng)Harvoni，預(yù)期這兩項(xiàng)交易的交易額將包含這些優(yōu)惠價(jià)格。兩種藥物也很有可能面臨默克公司的其他競(jìng)爭(zhēng)，后者宣布計(jì)劃將加快開發(fā)丙肝聯(lián)合制劑grazoprevir/elbasvir，并計(jì)劃在2015年前半年向美國(guó)提交申請(qǐng)文件。普遍預(yù)測(cè)預(yù)期grazoprevir/elbasvir將在2016年首次銷售，預(yù)期2019年的銷售額為21.67億美元。

    預(yù)防HPV感染所使用的GARDASIL 9

    默克和賽諾菲？巴斯德公司在2006年將四價(jià)體Gardasil上市銷售，作為預(yù)防HPV感染及相關(guān)癌癥的首例上市疫苗；銷售額從該年的2.348億美元增至2013年的18.31億美元，但預(yù)計(jì)在2019年降至12.36億美元。Gardasil9是默克公司繼HPV疫苗后開發(fā)的新一代藥物，將HPV的預(yù)防亞型從4種增至9種。臨床數(shù)據(jù)表明Gardasil 9在預(yù)防由4種共有HCV類型引起的癌癥方面與原來(lái)的Gardasil一樣有效，且在預(yù)防由其他5種HPV類型引起的癌癥方面有97%的有效性。該藥是唯一一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的對(duì)抗這5種HPV類型的疫苗，可預(yù)防20%的宮頸癌。Gardasil9于2014年12月在美國(guó)獲得許可，計(jì)劃將在2015年2月上旬上市。提交給歐洲的申請(qǐng)文件正在接受評(píng)審。截至2019年，Gardasil 9的預(yù)測(cè)銷售額將達(dá)到16.37億美元。

    治療精神分裂癥和抑郁使用的BREXPIPRAZOLE

    于2014年7月向美國(guó)提交大冢和Lundbeck的口服5-羥色胺-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑的申請(qǐng)文件，用于治療精神分裂癥，以及用作抑郁的輔助治療。申請(qǐng)文件基于三項(xiàng)精神分裂癥試驗(yàn)和4項(xiàng)抑郁試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)。兩項(xiàng)III期精神分裂癥試驗(yàn)中，4 mg/天的用藥相對(duì)于安慰劑明顯使癥狀得到改善。其中一項(xiàng)試驗(yàn)中，2 mg/天的劑量效應(yīng)顯著。在第三項(xiàng)II期精神分裂癥研究中，使用brexpiprazole時(shí)觀察到明顯改善，有臨床意義但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩項(xiàng)III期抑郁研究表明藥物劑量為2或3mg時(shí)有明顯效應(yīng)，II期研究中，有一項(xiàng)研究的1.5-mg劑量顯示出明顯效應(yīng)。第二項(xiàng)II期試驗(yàn)為其他研究的數(shù)據(jù)提供支持。2014年9月收到主管當(dāng)局評(píng)審文件，PDUFA日期為2015年7月11日，計(jì)劃在該年向歐洲提交申請(qǐng)文件。預(yù)期該藥在2019年的銷售額為13.53億美元。

    用于治療糖尿病的TOUJEO

    賽諾菲公司發(fā)明了Toujeo，為該公司甘精胰島素產(chǎn)品來(lái)得時(shí)的一種容積較小的制劑，為皮下注射劑，用于治療1型和2型糖尿病。賽諾菲分別在2014年5月和2014年7月向歐洲和美國(guó)提交該藥申請(qǐng)文件，預(yù)期分別在2015年的第二季度和第一季度獲知這些地區(qū)主管當(dāng)局的決定。2014年7月向日本提交申請(qǐng)文件。這些文件基于III期EDITION試驗(yàn)項(xiàng)目所得數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)證明藥物可使HbA1c相對(duì)于基線有所降低。

2013年來(lái)得時(shí)的銷售額為75.90億美元，預(yù)計(jì)在2014年達(dá)到最高值82.68億美元，然后逐漸降低至2019年的66.30億美元。Toujeo的預(yù)測(cè)銷售額不在這一范疇內(nèi)，然而指定它們的銷售額在2019年增至12.65億美元。Toujeo將面臨來(lái)得時(shí)生物類似藥日益嚴(yán)峻的競(jìng)爭(zhēng)，如禮來(lái)公司和勃林格殷格翰公司的Basaglar （Abasria），后者已獲得許可，并將在美國(guó)、歐盟和日本上市。

    用于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的COSENTYX

    Novartis公司的抗-IL-17A單克隆抗體Cosentyx于2014年12月在日本獲得許可，用于治療成年患者的銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎（對(duì)全身治療應(yīng)答不充分）。2015年1月，該藥在美國(guó)和歐盟獲得許可，用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病，并計(jì)劃進(jìn)一步提交治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和葡萄膜炎的申請(qǐng)文件。在中度至重度斑塊狀銀屑病的4項(xiàng)III期試驗(yàn)中，包括在FIXTURE研究中顯示相對(duì)于Enbrel （依那西普）的頭對(duì)頭優(yōu)效性方面，Cosentyx達(dá)到它的主要終點(diǎn)。在多種抗銀屑病IL-17拮抗劑（如禮來(lái)公司的ixekizumab和Amgen/Kyowa Hakko Kirin/ AstraZeneca公司的brodalumab）中，預(yù)期該藥物是首例獲得銀屑病治療許可的藥物。Cosentyx的預(yù)測(cè)銷售額從2015年的1.2億美元增至2019年的10.82億美元。

總結(jié)

   這些潛在熱銷藥目前預(yù)測(cè)遠(yuǎn)高于2014年的預(yù)期。這是否可預(yù)示藥物開發(fā)狀或熱銷模式的持久性尚待觀察。需要關(guān)注的關(guān)鍵動(dòng)態(tài)為：免疫腫瘤學(xué)抗癌方法的發(fā)展情況、如何競(jìng)爭(zhēng)成為下一個(gè)重要的膽固醇藥物、首創(chuàng)心力衰竭藥物的市場(chǎng)準(zhǔn)入情況、使用更加方便的HCV全口服治療方案的市場(chǎng)準(zhǔn)入情況。Opdivo和Keytruda將在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域上演競(jìng)賽，Praluent 和evolocumab將在膽固醇領(lǐng)域進(jìn)行角逐，LCZ-696致力于在心力衰竭領(lǐng)域有所建樹，Gilead、AbbVie和默克將為占據(jù)HCV市場(chǎng)展開競(jìng)爭(zhēng)。