【藥品名稱】

通用名稱：注射用鹽酸曲馬多

商品名稱：君慶

英文名稱：Tramadol Hydrochloride For Injection

漢語拼音：Zhusheyong Yansuan Qumaduo

【成 份】

本品的主要成份為鹽酸曲馬多，化學(xué)名稱：（±）-E-2-[（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧基苯基）環(huán)己醇鹽酸鹽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₆H₂₅NO₂·HCl

分子量：299.84

輔 料：甘露醇

【性 狀】本品為白色塊狀物。

【適 應(yīng) 癥】中度至重度疼痛。

【規(guī) 格】0.1g(以鹽酸曲馬多計(jì))

【用法用量】

本品適用于成人及1歲以上兒童，用量視疼痛程度而定。除另有醫(yī)囑外，

本品的用法及用量如下:

單次計(jì)量：成人及12歲以上者。

靜脈注射：每次50～100mg，緩慢注射或稀釋于輸液中滴注。

肌肉注射：每次50～100mg。

皮下注射：每次50～100mg。

每日劑量：一般情況下每日曲馬多400mg已足夠，但在治療癌性疼痛和重度術(shù)后疼痛

時(shí)可使用更高的日劑量。

肝腎功能不全者：肝腎功能受損的病人，曲馬多的作用時(shí)間可能延長，應(yīng)延長給藥時(shí)間。

療程：本品的療程不應(yīng)超過治療所需。如因疾病性質(zhì)和嚴(yán)重程度需長期應(yīng)用本品，應(yīng)定期作仔細(xì)檢查（必要時(shí)中斷治療）以決定進(jìn)一步用藥程度及是否繼續(xù)用藥。

【不良反應(yīng)】

最常見的不良反應(yīng)是惡心和眩暈，兩者都出現(xiàn)在超過10%的患者身上。

心血管不良反應(yīng)

不常見 （﹤1%）：心血管調(diào)節(jié)方面（如心悸、心率不齊、體位性低血壓或心源性虛脫），尤其在患者精神緊張或靜脈給藥時(shí)更容易出現(xiàn)。

罕 見（﹤0.1%）：心動(dòng)過緩，血壓升高。

中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常

很常見（﹥10%）：眩暈。

常 見（1-10%）：頭疼，精神不振。

罕 見（﹤0.1%）：食欲改變，感覺異常，寒戰(zhàn)，呼吸抑制，癲癇樣驚厥。

如果明顯超過推薦劑量或同時(shí)服用其他中樞抑制藥物，可能發(fā)生呼吸抑制。癲癇樣驚厥主要發(fā)生在曲馬多大劑量用藥或與其他能降低驚厥閾值的藥物一起使用時(shí)。

精神異常

罕 見（﹤0.1%）：幻覺，睡眠紊亂和夢魘。

曲馬多用藥后發(fā)生精神副作用在強(qiáng)度和性質(zhì)上有很大的個(gè)體差異（依個(gè)體和用藥時(shí)間而定）。這些包括情緒改變（通常是興奮，偶見焦慮），活動(dòng)改變（通常是抑制，偶見增 強(qiáng)）以及認(rèn)知及感覺能力改變（如決策，感覺障礙）。

視覺異常

罕 見（﹤0.1%）：視力模糊。

呼吸系統(tǒng)異常

有報(bào)道與哮喘加重相關(guān)，但未找到因果關(guān)系。

胃腸道異常

很常見（﹥10%）：惡心。

常 見（1-10%）：嘔吐，便秘，口干

不常見（﹤1%）：干嘔，胃腸道刺激（胃部壓迫感，胃脹氣）。

皮膚及其附件異常

常 見（1-10%）：出汗。

不常見（﹤1%）：皮膚反應(yīng)（如瘙癢，皮疹，風(fēng)疹）。

肌肉-骨骼系統(tǒng)異常

罕見（0.1%）：運(yùn)動(dòng)無力。

肝膽系統(tǒng)異常

有個(gè)別散發(fā)病例報(bào)道肝酶升高，與使用曲馬多有一過性關(guān)聯(lián)。

泌尿系統(tǒng)異常

罕見（0.1%）：排尿異常（排尿困難和尿潴留）。

全身

罕見（0.1%）：過敏反應(yīng)（如呼吸困難，氣管痙攣，哮鳴音，血管神經(jīng)性水腫）；戒斷癥狀，和阿片撤藥過程中相同，可能出現(xiàn)易激動(dòng)，焦慮，神經(jīng)過敏，失眠，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)，寒戰(zhàn)和胃腸道癥狀。

上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)本品有以下不良反應(yīng)/事件報(bào)告：

消化系統(tǒng)損害：惡心、嘔吐、胃不適、腹痛、腹瀉、腹脹、腹部不適、口干、呃逆、便秘、肝功能異常。

神經(jīng)和精神障礙：頭暈、眩暈、頭痛、抽搐、震顫、麻木、嗜睡、失眠、食欲異常（如食欲不振等）、幻覺、譫妄、煩躁、驚厥、癲癇發(fā)作、藥物依賴、意識障礙，嚴(yán)重者可致昏迷。

皮膚及其附件損害：瘙癢、皮疹（如紅斑疹、蕁麻疹、斑丘疹等）、多汗。

全身性損害：乏力、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（高熱）、血管神經(jīng)性水腫，嚴(yán)重者可致暈厥。

泌尿系統(tǒng)損害：排尿困難、尿潴留、尿頻。

心血管系統(tǒng)損害：心悸、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、血壓降低（如體位性低血壓）、血壓升高、紫紺、潮紅、靜脈炎。

免疫功能紊亂和感染：過敏樣反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克。

呼吸系統(tǒng)損害：胸悶、呼吸急促、呼吸困難、呼吸抑制。

其他：視力異常、注射部位疼痛、低血糖、肌無力、耳鳴。

【禁 忌】

1.對曲馬多或本品中其它成分或阿片類物質(zhì)過敏者。

2.有嚴(yán)重呼吸抑制、嚴(yán)重腦損傷、意識模糊、急性或嚴(yán)重支氣管哮喘者（無復(fù)蘇設(shè)備或未進(jìn)行監(jiān)測）。

3.已知或疑為胃腸道梗阻者，包括麻痹性腸梗阻。

4.酒精、安眠藥、麻醉劑、鎮(zhèn)痛藥、阿片類或精神藥物急性中毒者，本品可加重這些患者的中樞、呼吸系統(tǒng)抑制。

5.與單胺氧化酶抑制藥（MAOIs）合用或過去14日內(nèi)曾使用過MAOIs的患者。

【注意事項(xiàng)】

1.用于腦損傷，代謝性疾病，酒精或藥物戒斷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物感染患者使用應(yīng)考慮可能增加癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性。

2.肝腎功能不全者酌情減量使用或延長給藥時(shí)間間隔、心臟疾患酌情減量或慎用。

3.當(dāng)使用超過推薦日使用劑量的上限（400mg）時(shí)有出現(xiàn)驚厥的危險(xiǎn)，合并應(yīng)用能降低痙攣閾值或其本身可誘發(fā)驚厥的藥物（如抗抑郁劑，神經(jīng)阻滯劑等）時(shí)出現(xiàn)驚厥出現(xiàn)的危險(xiǎn)性增加。

4.長期使用不能排除產(chǎn)生耐藥性或藥物依賴性的可能。禁止作為對阿片類有依賴性病人的代替品，因不能抑制嗎啡的戒斷癥狀。

5.有藥物濫用或依賴性傾向的病人不宜使用。

6.本品有可能影響病人的駕駛和機(jī)械操作能力，尤其是和酒精同時(shí)服用時(shí)更為嚴(yán)重。

7.本品有縮瞳作用，用于顱高壓患者時(shí)可能掩飾部分體征。

突然撤藥可能導(dǎo)致戒斷癥狀（如：焦慮，出汗，失眠，寒戰(zhàn)，疼痛，惡心，震顫，腹瀉，上呼吸道癥狀，立毛，幻覺等），建議緩慢減藥。

8.本品可引起過敏性休克。應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，用藥過程中要密切監(jiān)測，如果出現(xiàn)皮疹、瘙癢、呼吸困難、血壓下降等癥狀和體征，應(yīng)立即停藥并及時(shí)救治。

9.同時(shí)服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如：酒精、阿片類物質(zhì)、麻醉劑、吩噻嗪類、鎮(zhèn)定劑或鎮(zhèn)靜催眠藥物）時(shí)，治療必須謹(jǐn)慎，因?yàn)樵谶@些情況下，不能排除發(fā)生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。

10.18歲以下進(jìn)行扁桃腺切除術(shù)和/或腺樣體切除術(shù)的兒童和12—18歲有其他可能增加曲馬多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴(yán)重肺部疾?。┑那嗌倌辏簯?yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，密切監(jiān)測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、嗜睡或疲軟等有關(guān)呼吸問題的癥狀，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

曲馬多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說明極高劑量才能影響器官發(fā)育，骨化和新生兒死亡率。沒有觀測到致畸形作用。曲馬多可通過胎盤。曲馬多用于妊娠人體的安全性尚無充分證據(jù)，有報(bào)道顯示在妊娠期間長期使用本品可能引起新生兒戒斷綜合征、新生兒癲癇發(fā)作等。不推薦妊娠婦女使用本品。本品可能引起新生兒呼吸頻率的改變，但通常無需臨床處理。

哺乳期使用本品，可能導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)的嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括過度嗜睡、哺乳困難或可能導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸問題甚至引起死亡。不推薦哺乳期婦女使用本品。

【兒童用藥】18歲以下進(jìn)行扁桃腺切除術(shù)和/或腺樣體切除術(shù)的兒童和12—18歲有其他可能增加曲馬多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴(yán)重肺部疾?。┑那嗌倌辏簯?yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，密切監(jiān)測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、嗜睡或疲軟等有關(guān)呼吸問題的癥狀，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥。

【老年用藥】老年患者（年齡超過75歲）的藥物清除時(shí)間可能延長，因此應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要延長給藥間隔時(shí)間，可參考其他項(xiàng)下內(nèi)容或遵從醫(yī)囑。

【藥物相互作用】

1.與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs），抗精神病藥和其它降低癲癇發(fā)作閾值的藥物合用：極罕見癲癇發(fā)作。

2.與乙醇、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛藥或其他精神藥物合用會(huì)引起急性中毒。本品與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如安定）合用時(shí)有強(qiáng)化鎮(zhèn)靜作用和鎮(zhèn)痛作用，特別是增強(qiáng)呼吸抑制作用，應(yīng)適當(dāng)減量，與巴比妥類藥物合用可延長麻醉時(shí)間。與神經(jīng)阻滯劑合用，個(gè)別病例有發(fā)生驚厥的報(bào)道。

3.本品與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如地西泮）合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量。

4.與巴比妥類藥合用時(shí)可延長本品的作用時(shí)間。

5.已證明本品不能與下列注射液配伍使用：雙氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。

6.同時(shí)使用或用藥前使用酰胺咪嗪會(huì)導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果及藥物有效作用時(shí)間的降低。

7.不建議部分激動(dòng)劑或混合激動(dòng)劑/拮抗劑（如丁丙諾啡、納布啡、噴他佐辛、布托啡諾）與本品聯(lián)用，可能會(huì)降低本品的鎮(zhèn)痛作用，和/或觸發(fā)戒斷癥狀。

⒏有報(bào)道5-羥色胺綜合征大散發(fā)病例與曲馬多和其他5-羥色胺能藥物比如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一起使用有關(guān)。停用5-羥色胺能通常迅速改善。藥物治療依癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而定。與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）同服，可導(dǎo)致血清素激活作用的增加（血清素綜合征）。

9.卡馬西平為CYP3A4誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致本品鎮(zhèn)痛效果及藥物有效作用時(shí)間的降低，增加本品相關(guān)癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，故不建議卡馬西平與本品聯(lián)合使用。

10.有個(gè)別報(bào)道：與香豆素抗凝劑相互作用導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）增加和瘀斑增多。所以當(dāng)患者開始服用曲馬多治療時(shí)，應(yīng)慎用抗凝劑。

【藥物過量】

癥狀：曲馬多與其他中樞作用鎮(zhèn)痛藥（阿片類）引起的中毒癥狀相似，尤其是縮瞳、嘔吐、虛脫、神志模糊至昏迷、驚厥、呼吸抑制直至呼吸停止。

治療：常規(guī)的急救措施為保持呼吸道暢通，維持呼吸和循環(huán)的穩(wěn)定。納洛酮可緩解部分癥狀，但可能使驚厥發(fā)生的危險(xiǎn)性增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用中毒劑量的曲馬多后，巴比妥類和苯二氮卓可降低驚厥的發(fā)生率，而納洛酮增高驚厥的發(fā)生率。曲馬多過量時(shí)使用血液透析的效果不佳，因?yàn)?span>4小時(shí)透析僅能移除進(jìn)入體內(nèi)7%的藥物。

【藥理毒理】

藥理作用

鹽酸曲馬多為中樞性止痛藥，其作用機(jī)制目前尚不十分明確。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示，至少存在兩種互補(bǔ)的作用機(jī)制，即曲馬多及其代謝產(chǎn)物Ml與U-阿片受體結(jié)合，微弱的阻斷去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。曲馬多本身與阿片受體親和力較低，其去甲基代謝產(chǎn)物Ml則與阿片受體有較高的親和力。在動(dòng)物模型中，Ml的鎮(zhèn)痛作用為曲馬多的6倍，Ml與U-阿片受體的結(jié)合比曲馬多的強(qiáng)200倍。在多個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中，曲馬多的鎮(zhèn)痛作用僅部分被阿片受體拮抗劑納洛酮阻斷。曲馬多和Ml的鎮(zhèn)痛作用與其在人體內(nèi)的血漿濃度呈正比。與其他一些阿片類鎮(zhèn)痛藥相同的是，曲馬多在體外還可以抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。上述兩種機(jī)制也可能單獨(dú)發(fā)揮出鎮(zhèn)痛作用。

除鎮(zhèn)痛作用外，本品與阿片相似，還可以使病人出現(xiàn)眩暈、嗜睡、惡心、便秘、出汗及瘙癢等癥狀。與嗎啡相比，曲馬多不引起組胺的釋放。

毒理研究

遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、CHO/HPRT哺乳動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)（無代謝活化劑）、小鼠顯性致死試驗(yàn)、中國倉鼠染色體畸變試驗(yàn)，以及小鼠和中國倉鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。存在代謝活化劑的小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為弱陽性。對上述試驗(yàn)的總體評價(jià)結(jié)果提示，曲馬多對人體無明顯遺傳毒性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予曲馬多50mg/kg和75mg/kg，動(dòng)物的生育力未出現(xiàn)明顯異常。妊娠小鼠、大鼠和家兔分別給予曲馬多（劑量為人用最高劑量的3-15倍或更高），動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，同時(shí)也出現(xiàn)胚胎毒性和胚仔毒性，但在上述劑量下，未產(chǎn)生致畸作用。在妊娠動(dòng)物無毒性反應(yīng) 的劑量下，未出現(xiàn)胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多種給藥途徑給予曲馬多（小鼠140mg/kg、大鼠80mg/kg、家兔300mg/kg），均未見與藥物相關(guān)的致畸作用。妊娠動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)，動(dòng)物胚胎和胚仔毒性主要表現(xiàn)為胚仔重量和骨髓骨化程度下降、肋骨數(shù)量增加，大鼠仔鼠出現(xiàn)短暫的發(fā)育延遲或行為學(xué)相關(guān)參數(shù)異常。僅有一項(xiàng)研究報(bào)道，給予家兔曲馬多300mg/kg（此劑量下妊娠動(dòng)物可出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)）可導(dǎo)致胚胎和胚仔死亡。圍產(chǎn)期試驗(yàn)中，雌性親代大鼠經(jīng)口給予曲馬多50mg/kg或更高劑量時(shí)，其子代體重下降。 80mg/kg（人用最大劑量的6-10倍）劑量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性親代大鼠給予曲馬多8、10、20、25和40mg/kg時(shí)，其子代無毒性反應(yīng)出現(xiàn)，但在上述劑量下，親代動(dòng)物均出現(xiàn)毒性反應(yīng)。只有在更高劑量時(shí)，子代動(dòng)物才會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，此時(shí)親代動(dòng)物的毒性反應(yīng)更加嚴(yán)重。

致癌性：小鼠致癌試驗(yàn)中觀察到鼠類常見的肺癌和肝癌的發(fā)生率略微升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是出現(xiàn)在老齡小鼠（連續(xù)約2年經(jīng)口給予曲馬多30mg/kg），但此結(jié)果并不能提示曲馬多對人體具有致癌危險(xiǎn)性。大鼠致癌性試驗(yàn)中未出現(xiàn)上述結(jié)果。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，口服后有90%的鹽酸曲馬多被吸收。無論是否與食物同時(shí)吸收，鹽酸曲馬多的絕對生物利用度為70%。鹽酸曲馬多的吸收值與可測到的非代謝原藥量的差異是由低首過效應(yīng)引起的?？诜笫走^效應(yīng)的最大值為30%。以液體形式口服100mg鹽酸曲馬多后1.2小時(shí)達(dá)到血漿藥物峰值，C_max為309±90ng/ml。同樣的劑量以固體形式口服后2小時(shí)達(dá)到血漿藥物濃度高峰C_max為280±49ng/ml。鹽酸曲馬多的組織親和性高（Vd= 203±401）。血漿蛋白結(jié)合率20%。鹽酸曲馬多可穿過血腦屏障和胎盤屏障。無論以何種方式給藥，其清除半衰期t _1／2^β約為6小時(shí)。在大于75歲的老年人中，清除半衰期延長，延長因子約為1.4。鹽酸曲馬多及其代謝物幾乎完全經(jīng)腎排出。給藥劑量的總放射活性的90%由尿排出。在肝腎功能受損的病例中其半衰期稍微延長。在治療劑量范圍內(nèi)，其藥代動(dòng)力學(xué)為線性。其血漿濃度與止痛效果間的關(guān)系是劑量依賴性的，但這種關(guān)系在個(gè)體間變化較大。血漿濃度為100～300ng/ml通常是有效的。

【貯 藏】遮光，密閉保存。

【包 裝】低硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，10瓶/盒。

【有 效 期】24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】中國藥典2010年版第二增補(bǔ)本

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20060215

【藥品上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司

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